Несмотря на впечатляющий прогресс в диагностике и лечении острой фазы COVID-19, первые данные, касающиеся последствий перенесенной инфекции, только появляются в научной литературе. Для описания широкого спектра проявлений перенесенного острого COVID-19 Всемирной организацией здравоохранения предложен термин «постковидное состояние» (ПКС). При наличии > 200 млн подтвержденных случаев COVID-19 ПКС рискует стать проблемой на многие годы для миллионов людей, переживших COVID-19 во всем мире. Сравнительно небольшое число исследований проводилось по данным первичного звена здравоохранения, крайне малочислены работы, посвященные исключительно детям и подросткам.
Целью исследования явилось формирование представления основных данных о ПКС. По результатам анализа статей, опубликованных в международных рецензируемых журналах, а также клинических протоколов, установлено, что ПКС характеризуется крайне большим разнообразием системных, сердечно-легочных, желудочно-кишечных, неврологических и психосоциальных симптомов.

Появление проблемы и ее признание

Термин “Long COVID” («долгий COVID») впервые появился в мае 2020 г. и был использован как хэштег в Твиттере (#longcovid) в качестве призыва пациентов к врачам с целью выяснить, почему симптомы КИ не исчезают в течение нескольких недель после лабораторно подтвержденного выздоровления. Через некоторое время призыв был услышан, и проблема, которая вначале воспринималось как повышенная тревожность мнительных пациентов, получила признание медицинского и научного сообществ. Помимо термина “Long COVID”, придуманного пациентами, также используются и другие названия, такие как postCOVID syndrome (постковидный синдром), Post-Acute Sequelae of SARS-CoV-2 infection (последствия острой КИ). Термин “post-COVID condition” («постковидное состояние»), предложенный Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), вошел в Международную классификацию болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), а множественная форма термина “postCOVID conditions” («постковидные состояния») используется Центром по контролю и профилактике заболеваний США. При ПКС у пациента могут сохраняться симптомы, возникшие во время острой фазы COVID-19, либо появляться новые, при этом уровни маркеров острого воспаления могут оставаться в пределах нормы, а результат теста, проведенного методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на SARS-CoV-2, отрицателен. Поскольку число людей с разнообразными жалобами после перенесенной КИ становилось все более значительным, стало очевидно, что необходимы клинические рекомендации по диагностике и лечению ПКС. Одним из первых подобных документов стали Временные рекомендации Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании, опубликованные в декабре 2020 г.
Предложена следующая классификация, основанная на времени с момента начала заболевания:
•острый COVID-19 – симптомы, продолжающиеся в течение ≤ 4 нед.;
•продолжающийся симптоматический COVID-19 – симптомы, продолжающиеся 4–12 нед.;
•постковидный синдром – симптомы, которые продолжаются > 12 нед. и не объясняются иным диагнозом. Данные симптомы могут появляться, исчезать, сменять друг друга, а также затрагивать все больше систем и органов.
По данным систематического обзора, при ПКС выявляются десятки разнообразных симптомов, среди которых чаще всего встречаются одышка, боль за грудиной, сниженная толерантность к физической нагрузке, тахикардия, усталость, головные, мышечные и суставные боли, параосмия и парагевзия, повышенная потливость и выпадение волос. Как можно заметить, проявления отмечаются со стороны всех органов и систем, при этом пока данных для определения фенотипов ПКС недостаточно.

Патогенез

Среди основных патофизиологических механизмов острого COVID-19 выделяются следующие:
• непосредственное токсическое действие вируса;
• повреждение эндотелия сосудов;
•нарушение регуляции иммунной системы и стимуляция гипервоспалительного ответа;
• гиперкоагуляция с последующим микротромбозом in situ и макротромбозом; • дезадаптация работы ангиотензин-превращающего фермента-2.
Частичное сходство проявлений ПКС с последствиями других респираторных заболеваний, таких как тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и ближневосточный респираторный синдром (MERS), может быть объяснено филогенетическим сходством между патогенными коронавирусами. Патофизиология ПКС у пациентов, перенесших интенсивную терапию, наряду с микрососудистыми тромбозами и ишемией включают травмы ствола мозга и метаболические изменения, развивающиеся у больных в критическом состоянии. Поскольку повреждение как периферических, так и центральных нервов может быть персистирующим, а регенерация ткани происходит медленно и крайне редко, повреждение ствола мозга также может иметь долгосрочные последствия.

Органы дыхания

Среди выживших после COVID-19 зарегистрированы респираторные нарушения, начиная от одышки и заканчивая трудностями в отлучении от искусственной вентиляции легких (ИВЛ), и фиброзирующим процессом в легких. Так же, как у больных, которые перенесли острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) другой этиологии, одышка оказалась наиболее распространенным персистирующим симптомом у пациентов после COVID-19 и сохраняясь в 42–66 % случаев на протяжении 60–100 дней наблюдения. К наиболее частым физиологическим нарушениям ПКС относятся снижение диффузионной способности легких. Обнаружена прямая зависимость степени ее снижения от тяжести течения самого заболевания. Также отмечено, что через 3 и 6 месяцев после COVID-19 возможно сохранение рестриктивных вентиляционных нарушений, как и после ОРДС вследствие иных причин. В дальнейшем ограничения функционального статуса в течение 6 месяцев после перенесенного COVID-19 отмечались в виде уменьшения пройденной дистанции по данным 6-минутного шагового теста относительно референсных значений примерно у 1/4 обследованных. Вирусозависимые (проникновение SARS-CoV-2 в альвеолярный эпителий и эндотелиоциты) и вирусонезависимые (иммунологическое повреждение, периваскулярное воспаление) механизмы способствуют разрушению эндотелиально-эпителиального барьера, проникновению моноцитов и нейтрофилов и экстравазации богатого белком экссудата в альвеолярное пространство, что характерно и для других форм ОРДС. По данным аутопсий продемонстрированы все фазы диффузного альвеолярного повреждения, включая фибропролиферативную, для которой характерна пролиферация миофибробластов и организация фибрина. Отмечена связь поздних стадий воспалительного ответа с уровнем интерлейкина (IL)-6 и трансформирующего фактора роста-β, которые не только инициируют развитие легочного фиброза, но могут предрасполагать к бактериальной колонизации и суперинфекции. Данные патологоанатомических исследований согласуются с результатами клинических исследований. Китайскими коллегами показано, что у 50 % больных в течение 6 месяцев после перенесенного COVID-19 сохраняется по крайней мере 1 патологический паттерн по результатам компьютерной томографии грудной клетки, наиболее часто встречается феномен «матового стекла». Следующим за «матовым стеклом» по частоте встречаемости упоминаются ретикулярные изменения и тракционные бронхоэктазы. В развитии клинической картины неменьшую роль играют микро- и макротромбозы легочных сосудов, наблюдаемые у 20–30 % пациентов с COVID-19, – чаще, чем в других группах пациентов в критическом состоянии (1–10 %). При прокоагуляционных изменениях гемостаза у тяжелых больных в дальнейшем может потребоваться пролонгированное использование антикоагулянтов. И еще одной значимой причиной длительно сохраняющихся симптомов ПКС может служить интерстициальное поражение легких (интерстициопатия) для лечения которого, как и в острую фазу, используются глюкокортикостероиды (ГКС). И российские, и иностранные исследователи продолжают изучать воздействие ГКС у пациентов после COVID-19 при развитии картины организующейся пневмонии. Группой британских исследователей продемонстрировано значительное симптоматическое, функциональное и рентгенологическое улучшение у больных с организующейся пневмонией на фоне приема ГКС в течение 6 недель после COVID-19. У многих больных даже после выздоровления отмечается длительное сохранение непродуктивного кашля. Постоянный кашель при ПКС может быть обусловлен нейровоспалением, приводящим к гиперчувствительности гортани, что является основой хронического рефрактерного или неясной этиологии кашля. Показано, что габапентин и прегабалин могут быть эффективны в борьбе с хроническим рефрактерным кашлем. В настоящее время проводятся клинические испытания антифибротической терапии для профилактики развития легочного фиброза после COVID-19, однако делать выводы о необходимости назначения таких препаратов пока преждевременно.

Сердечно-сосудистая система

COVID-19 может вызывать долгосрочные последствия со стороны сердечно-сосудистой системы. Из наиболее частых проявлений ПКС рассматриваются рецидивирующие аритмии и декомпенсация сердечной деятельности. Причинами их развития могут быть как прямое воздействие вируса на ткани миокарда, перикарда и проводящей системы сердца вследствие тропности к рецепторам ангиотензин-превращающего фермента-2, так и опосредованное активное иммунное воспаление, затрагивающее все структуры сердца. Развивающийся иммунный ответ способен вызывать гибель кардиомиоцитов и замещение важных для агрегации клеток десмосомных белков фиброзно-жировой тканью. У ряда реконвалесцентов может сохраняться повышенная кардиометаболическая потребность, что обусловлено снижением сердечного резерва, применением ГКС, нарушением регуляции ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Характерная для COVID-19 гиперкатехоламинергия также вызывает вегетативную дисфункцию, которая становится причиной синдромов постуральной ортостатической тахикардии и несоответствующей синусовой тахикардии.

Нервная система

Неврологические симптомы относятся к наиболее характерным проявлениям ПКС. Чаще всего пациентов беспокоят слабость и утомляемость (58 %), головная боль (44 %), нарушение восприятия вкуса и запахов (46 %), при этом первые симптомы чаще встречаются у женщин. Аносмия и агевзия в большей степени характерны для людей, перенесших острый период заболевания без подъема температуры, а персистируют чаще у серопозитивных пациентов. У женщин вероятность восстановления обоняния в течение 4–6 нед. после заболевания в 2,5 раза ниже и этот прогноз ухудшается с возрастом. Полное восстановление обоняния и вкуса занимает в среднем 1 нед. в 11,7 %, 1–2 нед. – в 26 %, 2–4 нед. – в 26,5 %, > 4 нед. – в 35,8 % случаев. Головная боль в основном имеет мигренеподобный характер, рефрактерна к применению традиционных анальгетиков и сохраняется до полугода после заболевания примерно у ⅓ больных. У части пациентов выявляются когнитивные проблемы – спутанность мышления, проблемы с памятью и нарушение внимания.

Расстройства психики

Стойкие психические расстройства у лиц, переживших COVID-19, могут быть связаны как с психологическими факторами, так и с нейробиологическими травмами. По данным многочисленных исследований указывается, что психиатрические последствия COVID-19 представляют собой серьезную клиническую проблему. При наблюдении за больными, перенесшими инфицирование SARSCoV-1, продемонстрировано, что психиатрические заболевания и хроническая усталость сохранялись и оставались клинически значимыми в течение 4 лет наблюдения. По результатам недавно проведенного в Великобритании исследования показано, что через 2–3 месяца от начала COVID-19 пациенты чаще сообщали о симптомах умеренной и тяжелой тревоги и депрессии по сравнению с лицами контрольной группы. По данным исследования итальянских авторов показано, что больные, пережившие COVID-19, также страдали от различных нарушений – посттравматического стрессового расстройства (28 %), депрессии (31 %), повышенной тревожности (42 %), обсессивно-компульсивных симптомов (20 %) и бессонницы (40 %).

Почки

Публикаций, посвященных долгосрочному влиянию SARS-CoV-2 на почечную ткань, меньше таковых, по данным которых изучалось влияние на заболевания органов дыхания и сердечно-сосудистую систему. Это может быть связано с высокой смертностью пациентов, у которых развились нефрологические осложнения во время острой фазы заболевания, основу которых составляют тромботические микро и макроангиопатии почек, приводящие к обструкции почечных сосудов и ишемии нефронов. Тем не менее инфаркт почки у пациентов с COVID-19 встречается достаточно редко, а вероятность возникновения ишемии не превышает 1,4 %. По данным когортного исследования, проведенного группой китайских ученых, показано, что через 6 месяцев после перенесенного COVID-19 снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) зарегистрировано у 35 % пациентов, при этом у 13 % из них снижение наблюдалось впервые, тогда как во время острого периода заболевания функциональные показатели оставались в пределах нормы.

Эндокринная система

Ожирение является важным прогностическим фактором тяжелого течения острой фазы COVID-19. Согласно недавно опубликованным данным, оно также ассоциировано с большим риском развития ПКС. Последствия, с которыми сталкиваются пациенты с нарушениями углеводного обмена после перенесенного COVID-19, включают в себя как манифестацию, так и декомпенсацию уже существующего сахарного диабета (СД), в т. ч. развитие диабетического кетоацидоза и гиперосмолярной диабетической комы, при которых необходимо назначение наиболее высоких доз инсулина.
Щитовидная железа (ЩЖ) также может быть одной из мишеней SARS-CoV-2. Многие исследователи сходятся во мнении, что ключевую роль в развитии поражения ЩЖ играет как сам SARS-CoV-2, так и избыточная активация иммунитета во время острой фазы COVID-19, что может быть причиной развития аутоиммунных заболеваний (аутоиммунный тиреоидит, болезнь Грейвса. Количество постковидных случаев тиреоидита оказалось сопоставимо с клиническими ситуациями, наблюдаемыми во время или после других вирусных инфекций. У некоторых пациентов со среднетяжелым или тяжелым течением COVID-19 наблюдалась нетипичная клиническая картина тиреоидита – могли отсутствовать боли в области шеи, гормональные изменения имели легкую выраженность, а сама патология чаще встречалась среди мужчин. Через 3 мес. наблюдения, несмотря на нормализацию гормонального фона, признаки воспаления ЩЖ сохранялись у 1 /3 пациентов. Более долгосрочные последствия еще предстоит оценить.

Кожа и ее придатки

Частота встречаемости кожных проявлений при ПКС может быть сопоставима с таковой при респираторных явлениях, однако по данным Международного дерматологического регистра, такие симптомы персистируют в среднем около 2 недель. Изменения со стороны кожи обнаруживались также в острый период заболевания более чем у 50 % пациентов. Практически у 1 /4 больных после COVID-19 развивается массивная потеря волос, в большей степени от нее страдают женщины. Потеря волос может быть обусловлена телогеновым выпадением – диффузной алопецией, возникающей вследствие системного стресса или тяжелой инфекции. Процесс связан с преждевременным переходом волосяных фолликулов из фазы активного роста в фазу покоя. Как правило, состояние самостоятельно разрешается в течение 3 мес., но может вызывать ряд психологических проблем. К долгосрочным проявлениям COVID-19 также относятся ливедо, «ковидные пальцы» как следствие эндотелиальной дисфункции, очаговые высыпания, при этом в отдельных случаях папулосквамозные высыпания могут сохраняться до 70 дней. В лечебных целях применяется ацетилсалициловая кислота, топические ГКС, вазодилататоры, аналоги простациклина (илопрост). В случае сохранения симптома «ковидных пальцев»> 30 дней рекомендуется исключать иные патологии. Учитывая наличие аутоиммунных механизмов, задействованных в патогенезе COVID-19, не исключается возможность развития системных заболеваний в отдаленном периоде.

Заключение

Несмотря на то, что представить распространенность ПКС на сегодняшний день невозможно в связи с методологическими недостатками существующих исследований, данная проблема, без сомнений, важна для здравоохранения, при этом для выявления оптимальных подходов к профилактике и лечению ПКС необходимы дополнительные обсервационные и интервенционные исследования.

Врач-пульмонолог МККДЦ Е.В.Меланич